骨質(zhì)疏松是一種以骨量降低和骨脆性增加為特征的骨病，每年世界范圍內(nèi)有超過(guò)9百萬(wàn)例骨質(zhì)疏松性骨折。正常情況下骨量維持有賴于骨吸收與骨形成之間平衡的維持，多種因素可打破這一平衡，目前認(rèn)為年齡相關(guān)的骨代謝水平改變及絕經(jīng)后雌激素水平下降、男性睪酮生成減慢是原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因。最初抗骨吸收藥阿倫唑奈等進(jìn)入臨床應(yīng)用并取得一定療效，但同時(shí)也面臨抗骨形成、不能改善骨小梁微結(jié)構(gòu)等問(wèn)題，隨著對(duì)骨代謝相關(guān)通路研究的深入，新的更具針對(duì)性的藥物如狄諾塞麥、硬化蛋白抗體等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。對(duì)骨代謝相關(guān)通路的研究為骨質(zhì)疏松的治療提供了更多潛在的靶點(diǎn)。本文就骨代謝相關(guān)通路及信號(hào)分子展開(kāi)綜述。

一、Wnt通路

Wnt通路包括參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的Wnt蛋白，卷曲蛋白(Frz)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)，β-連環(huán)蛋白，T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF/LEF)，以及參與通路調(diào)控的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、軸蛋白(Axin/Conductin)、腺瘤樣結(jié)腸息肉蛋白(APC)、散亂蛋白(DSH)、酪蛋白激酶α。其中卷曲蛋白與LRP5/6形成Wnt蛋白的共受體，GSK-3β、Axin、APC、酪蛋白激酶α組成降解復(fù)合體，調(diào)節(jié)胞內(nèi)β-catenin水平。

β-catenin是經(jīng)典通路中調(diào)節(jié)成骨分化的關(guān)鍵因子，其N端富含絲氨酸、蘇氨酸，為降解復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)，C端為TCF/LEF結(jié)合位點(diǎn)。Wnt/β-catenin通路處于失活狀態(tài)時(shí)，β-catenin與降解復(fù)合物結(jié)合，并被GSK-3β磷酸化，進(jìn)而經(jīng)泛素化后被降解，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin處于較低水平。當(dāng)Wnt蛋白與Frizzled蛋白、LRP5/6結(jié)合后，DSH可與APC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GSK-3β，導(dǎo)致降解聚合物解聚，GSK-3β失活，使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)穩(wěn)定存在，并向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，通過(guò)其C端與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，正性調(diào)節(jié)Runx /Cbfα轉(zhuǎn)錄因子家族基因的表達(dá)，CBFα1/RUNX2能通過(guò)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞早期分化及抑制其后期凋亡促進(jìn)成骨分化，在成骨細(xì)胞中CBFα1與骨橋蛋白、骨唾液蛋白、骨鈣素基因、膠原蛋白1a啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控骨發(fā)育。

Wnt非經(jīng)典途徑包括Wnt-平面細(xì)胞極性(PCP)途徑，Wnt-鈣離子途徑，需要鈣離子、cGMP等第二信使參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、RUNX2、活化T細(xì)胞核因子(NFATC1)等關(guān)鍵分子的活性。近來(lái)，Wnt非經(jīng)典通路在骨代謝中的作用越來(lái)越被重視。Kazuhiro Maeda發(fā)現(xiàn)，Wnt5a可以通過(guò)酪氨酸激酶孤受體(Ror)激活JNK通路，募集c-jun至核因子κB受體活化因子(RANK)靶基因啟動(dòng)子，介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。而GWAs和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Wnt16及Wnt4能通過(guò)增加骨保護(hù)素(OPG)和抑制κ基因結(jié)合核因子(NF-κB)活性發(fā)揮骨保護(hù)作用。

硬化蛋白是一種天然的Wnt通路拮抗劑，由SOST基因編碼，在骨組織中高表達(dá)，負(fù)性調(diào)節(jié)骨分化過(guò)程。長(zhǎng)期臥床及雌激素水平下降均會(huì)引起硬化蛋白表達(dá)增加。雌激素不能單獨(dú)調(diào)節(jié)硬化蛋白表達(dá)，但可通過(guò)BMPs通路和Wnt/ERα及Wntt經(jīng)典通路，改變RANKL/OPG比，影響硬化蛋白表達(dá)。除雌激素的間接作用外，GWASs研究表明，MEF2C可直接增加SOST表達(dá)。目前針對(duì)硬化蛋白的抗體已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)多中心研究顯示，硬化蛋白抗體romosozumab顯著提高絕境后骨質(zhì)疏松患者腰椎骨密度(較基線增加11.3%)，并且這一效果優(yōu)于阿倫唑奈和特立帕肽(較基線增加4.1%和7.1%)。而血清骨形成標(biāo)志物P1NP在短期內(nèi)迅速增加，并伴隨骨吸收標(biāo)志物水平下降。在試驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)嚴(yán)重用藥副作用。

除硬化蛋白外，Wnt通路還受到分泌型卷曲蛋白相關(guān)蛋白(SFRP4)、阻黑蛋白(DKK1)、RSPO3調(diào)控。SFRP4與Wnt蛋白結(jié)合、DKK1與LRP5/6聚合體結(jié)合抑制Wnt通路的激活，而RSPO3可以拮抗DKK1的抑制作用。

叉形頭轉(zhuǎn)錄因子家族(FOXO)參與細(xì)胞自我更新、增殖、生存等過(guò)程。生理?xiàng)l件下，FOXOs被PI3K/Akt抑制，氧化應(yīng)激狀態(tài)或生長(zhǎng)因子缺失可引起FOXOs轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，使Wnt-βcatenin-TCF/LEF通路轉(zhuǎn)向Wnt-βcatenin-FOXO-PPARs。在細(xì)胞分化不同時(shí)期，FOXOs產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。在間充質(zhì)干細(xì)胞階段，FOXO可上調(diào)RUNX2表達(dá)，促進(jìn)分化，在成骨細(xì)胞前體細(xì)胞中，通過(guò)抑制Wnt通路抑制細(xì)胞增殖，在成熟成骨細(xì)胞中主要抑制氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷作用。

細(xì)胞信號(hào)通路相互關(guān)聯(lián)構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，在成骨細(xì)胞中，Wnt經(jīng)典通路的靶基因之一Jag1編碼的JAG1是NOTCH信號(hào)通路的重要配體，因而成為NOTCH與Wnt通路關(guān)聯(lián)的重要節(jié)點(diǎn)。而Wnt通路也受到其他信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。Wnt通路活化過(guò)程中需要鈣通道的開(kāi)放和PKC/ERK的參與，鈣通道蛋白需要在特定半胱氨酸位點(diǎn)發(fā)生巰基化才能發(fā)揮生物學(xué)作用，內(nèi)源性硫化氫是巰基化必需的物質(zhì)，雌激素通過(guò)上調(diào)胱硫醚-β-合成酶(CBS)和胱硫醚-γ裂解酶(CSE)水平增加細(xì)胞內(nèi)硫化氫水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)Wnt通路的調(diào)控。

二、BMP通路

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族中的一員，通過(guò)經(jīng)典的BMP/Smad通路和非經(jīng)典MAPK通路影響RUNX2及Osterix等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)骨代謝、細(xì)胞分化的作用。BMPs常以同源二聚體的形式存在并發(fā)揮效應(yīng)，根據(jù)氨基酸和核苷酸相似性將BMPs分為4個(gè)亞族：BMP2/4,BMP9/10,BMP5/6/7/8,BMP12/13/14。目前已證實(shí)BMP2與BMP7在促進(jìn)骨愈合方面具有良好的安全性和有效性，并進(jìn)入臨床使用，而BMP3和BMP13被證實(shí)是骨生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)分子。BMPs受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，分為1型受體(BMPRIA、BMPRIB、ACVRI)和2型受體(BMPRII，ActrIIA 和ActRIIB)，BMP配體在細(xì)胞外與2型受體結(jié)合，磷酸化1型受體激活下游R-Smads(Smad1,5,8)，R-Smads與Co-Smads形成復(fù)合物轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)Runx2及Osterix等靶基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)成骨分化。

除BMP-smad經(jīng)典途徑外，BMP還可以通過(guò)BMPR1A可以募集Tab1-Tak1復(fù)合物，短時(shí)間內(nèi)激活Tak1/2-Mek1/2-Erk1/2信號(hào)通路，調(diào)節(jié)P16INK4a等靶基因表達(dá)，影響成骨分化過(guò)程。這一途徑受酪氨酸激酶c-Abl調(diào)節(jié)。C-Abl通過(guò)磷酸化BMPR1A羧基端特定的酪氨酸殘基，促使BMPR1A與BMPR2相互作用，激活BMP-smad通路。

BMP通路的促成骨分化作用與組蛋白去甲基化有關(guān)。Ling 發(fā)現(xiàn)BMP4/7可通過(guò)Smad上調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞中去甲基酶KDM4B和KDM6B，這兩種去甲基酶通過(guò)移除H3K9m3和H3K27m3、募集RNA聚合酶啟動(dòng)DLX與HOX的表達(dá)，進(jìn)而啟動(dòng)成骨分化相關(guān)的RUNX2與SP7(OSX)的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)增加BMP2、BMP4的表達(dá)，形成正反饋調(diào)節(jié)。

雌激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)BMP的表達(dá)影響BMP通路的信號(hào)傳遞，這一過(guò)程可能需要GATA4的參與。GATA家族是一類與DNA (A/T)GATA(A/G)序列結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，GATA4被認(rèn)為與成骨細(xì)胞分化相關(guān)，其表達(dá)受ERα調(diào)節(jié)，是雌激素調(diào)節(jié)TGFβ/BMP/Smads的關(guān)鍵因子。GATA4表達(dá)受雌激素信號(hào)通路調(diào)節(jié)，并協(xié)助雌激素受體與DNA結(jié)合，啟動(dòng)或抑制靶分子如BMP4、BMP6、TGF/2/3、BMP受體的轉(zhuǎn)錄。

三、RANKL通路

NF-κB是參與免疫和細(xì)胞應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子。在哺乳動(dòng)物中，NF-κB家族包括RelA (p65), RelB,和c-Rel, 以及前體蛋白NF-κB1(p105)和NF-κB2(p100)，后兩種可被加工成p50 和p52。經(jīng)典途徑中，IKKβ和NEMO引起IκBα磷酸化和P65/P50異源二聚體向核內(nèi)轉(zhuǎn)位。非經(jīng)典途徑中NIK與IKKα磷酸化P100，并將其加工為P52，釋放RelB/P52復(fù)合物。TNF家族如RANKL、TNF、淋巴毒素β、CD40L均可調(diào)節(jié)NF-κB通路。其中，RANKL可以通過(guò)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAFs)及NIK分別參與NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑的調(diào)控。

既往針對(duì)TRAF家族的研究表明，TRAF2,5,6在NF-κB途徑中起正性調(diào)節(jié)作用。TRAF3最早被認(rèn)為對(duì)B細(xì)胞中NF-κB通路具有負(fù)性調(diào)控作用。在此基礎(chǔ)上，Yan發(fā)現(xiàn)，TRAF3同樣對(duì)破骨分化具有抑制作用，一方面TRAF3可以抑制NIK-IKKα通路，另一方面，可以上調(diào)NF-κB途徑負(fù)性調(diào)節(jié)分子1型IFN的表達(dá)。而在NF-κB激活過(guò)程中，RelB作為轉(zhuǎn)錄因子可啟動(dòng)自噬蛋白Beclin-1(BECN1基因編碼)的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)自噬/溶酶體降解TRAF3。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥氯喹可以保護(hù)TRAF3不受溶酶體降解，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞分化，這為骨質(zhì)疏松藥物的開(kāi)發(fā)提供新的途徑。

 信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族廣泛參與破骨細(xì)胞分化過(guò)程，已證實(shí)，β干擾素和白介素4 通過(guò)STAT1、STAT6負(fù)性調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化過(guò)程。據(jù)此，Jun Hirose提出破骨細(xì)胞存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，并在試驗(yàn)中證實(shí)RANKL在介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的過(guò)程中會(huì)引起白介3表達(dá)增加，激活STAT5，上調(diào)Dusp1和2的表達(dá)，使MAPK通路去磷酸化，從而負(fù)性調(diào)節(jié)破骨分化過(guò)程。

 Riku認(rèn)為骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡本質(zhì)是成骨細(xì)胞分化，成骨細(xì)胞依賴的破骨細(xì)胞分化及破骨細(xì)胞分化三者的平衡。Ebf1和Zfp521的相互作用調(diào)節(jié)這一平衡。在成骨細(xì)胞中，Zfp521可抑制RANKL的表達(dá)，而在破骨細(xì)胞中，Zfp521通過(guò)NuRD與Ebf1結(jié)合，抑制Ebf1靶基因Ccl9的表達(dá)，而Ccl9與其受體Ccr1可以加強(qiáng)RANKl通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

在破骨分化過(guò)程中，基因表觀調(diào)控同樣起重要作用，Keizo 發(fā)現(xiàn)，RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)可以引起單核巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞(BMMs)向破骨細(xì)胞分化，在這一過(guò)程中，DNA從頭甲基化轉(zhuǎn)移酶(Dnmt)轉(zhuǎn)錄水平顯著增加。通過(guò)建立Dnmt3a和Dnmt3b敲除的胚胎干細(xì)胞模型，進(jìn)一步證實(shí)，Dnmt3a在CD11b陽(yáng)性的破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化階段起主要作用?；蚪M存在特定基因如Irf8可以抑制破骨細(xì)胞分化，生理情況下RANKL作用與破骨細(xì)胞可引起Dnmt3a表達(dá)，并通過(guò)上調(diào)三羧酸循環(huán)增加ATP的合成，在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(Mat)作用下生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，Dnmt3a與甲基供體SAM共同引起Irf8 轉(zhuǎn)錄因子甲基化，抑制Irf8表達(dá)。Rajavelu發(fā)現(xiàn)植物多酚可以抑制DNA甲基化，這對(duì)骨質(zhì)疏松藥物的研制具有借鑒意義。

與Wnt通路相似，RANKL-RANK通路也存在天然拮抗劑OPG，OPG是腫瘤壞死因子受體超家族成員，它最主要的生物學(xué)作用是抑制體內(nèi)破骨細(xì)胞的分化、活化，并促進(jìn)其發(fā)生凋亡，這一效應(yīng)是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與RANKL結(jié)合抑制RANKL通路的活化完成的。既往認(rèn)為OPG由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌調(diào)控骨轉(zhuǎn)化，但最近研究證實(shí)淋巴細(xì)胞是骨髓中主要的OPG來(lái)源。Luo提出，破骨細(xì)胞還存在RANKL的第二受體，即富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體4(LGR4)，可以與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL后激活GSK-3β和Gαq-鈣離子途徑抑制T細(xì)胞活化核因子1(NFATC1)的表達(dá)。

四、NOTCH通路

NOTCH是調(diào)節(jié)細(xì)胞生命進(jìn)程的進(jìn)化保守的信號(hào)受體，包括NOTCH1-4 4種亞型，分為胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域NICD，配體為JAG1，JAG2，Delta樣1,3,4，表達(dá)受Wnt等信號(hào)通路調(diào)控。重組信號(hào)結(jié)合蛋白jκ(RBPjκ)是NOTCH通路下游重要的轉(zhuǎn)錄因子。NOTCH未激活狀態(tài)下，RBPjκ與轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合，阻止靶基因轉(zhuǎn)錄。NOTCH與配體結(jié)合后，受γ-分泌酶水解作用釋放NOTCH胞內(nèi)段(NICD)，NICD向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與RBPjκ結(jié)合，使其與轉(zhuǎn)錄抑制因子解離，啟動(dòng)靶基因Hes1，Hey1 等的表達(dá)。

在成骨細(xì)胞中，NOTCH可以抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟，這一作用與HES蛋白對(duì)成骨細(xì)胞的吻合。既往研究顯示，Hes1轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為成骨不全，但在成熟成骨細(xì)胞中條件敲除Hes1可增加骨礦化。

系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng)可引起骨量丟失，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者常伴有明顯骨質(zhì)疏松，這一現(xiàn)象與炎性因子對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。已證實(shí)炎癥因子如IL1,6，TNFα可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，除此以外，TNFα等還可以通過(guò)NOTCH影響成骨細(xì)胞分化。Zhang發(fā)現(xiàn)，P52/RELB可以與NICD結(jié)合，增強(qiáng)RBPjκ對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)作用，而TNFα可以上調(diào)NF-κB的表達(dá)。通過(guò)γ-分泌酶抑制劑阻斷NOTCH通路可以增加動(dòng)物模型的骨密度，這為治療骨質(zhì)疏松提供新靶點(diǎn)。

五、雌激素信號(hào)通路

雌激素是最主要的雌性激素，在生殖系統(tǒng)和非生殖系統(tǒng)中均具有重要作用，目前認(rèn)為雌激素功能及水平的異常改變是帕金森病、阿爾茲海默癥、骨質(zhì)疏松等年齡相關(guān)疾病的病因之一。雌激素受體分為核受體ERα、ERβ和膜受體GPR30和ER-X。根據(jù)雌激素及其受體的效應(yīng)機(jī)制將雌激素信號(hào)通路分為以下4類：

1.雌激素受體依賴核啟動(dòng)的信號(hào)途徑

雌激素?cái)U(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞質(zhì)及核內(nèi)的ERα、β結(jié)合，使其形成同源或異源二聚體，通過(guò)其DNA結(jié)合區(qū)域(DBD)直接與靶基因啟動(dòng)子上的雌激素應(yīng)答元件(EREs)結(jié)合并募集輔助激活因子啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。此外，激活的雌激素受體還可與轉(zhuǎn)錄因子如刺激蛋白SP-1、活化蛋白AP-1、NF-κB、c-jun結(jié)合，影響其轉(zhuǎn)錄活性。

2.雌激素受體依賴膜啟動(dòng)的信號(hào)途徑

雌激素與細(xì)胞膜上的ER或GPR30結(jié)合，可在數(shù)秒鐘內(nèi)改變酪氨酸激酶受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、神經(jīng)突觸受體，繼而通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK、或PI3k/Akt/m-TOR改變靶基因轉(zhuǎn)錄因子活性。

3.非雌激素受體依賴途徑

雌激素的酚環(huán)結(jié)構(gòu)可以抑制損傷線粒體釋放ROS，這一過(guò)程不需要雌激素受體的參與。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體敲除的乳腺癌細(xì)胞中，雌激素仍可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，提示雌激素可以不依賴雌激素受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

4.非配體依賴的ER激活

ER可以被雌激素以外的多種細(xì)胞因子如神經(jīng)遞質(zhì)，表皮生長(zhǎng)因子，胰島素樣生長(zhǎng)因子激活，并可以被多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活劑如MAPK，PKA，PKC等，這種激活過(guò)程有賴于ER的磷酸化。比如EGF磷酸化ERα AF-1的Ser118，PKA磷酸化DBD區(qū)Ser236，激活其轉(zhuǎn)錄活性。

 雌激素具有抑制高水平骨轉(zhuǎn)化的作用，這一過(guò)程與ERα有關(guān)。ERα缺失的小鼠往往呈現(xiàn)出明顯骨量丟失，通過(guò)基因編輯證實(shí)雌激素可以通過(guò)ERE影響骨轉(zhuǎn)化過(guò)程，但Windahl發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)ERE并未顯著改變機(jī)械負(fù)荷引起的成骨分化的改變，而ERα缺失或AF-1區(qū)域的失活可以導(dǎo)致成骨分化障礙，這表明雌激素可通過(guò)多種途徑而非單純影響ERE來(lái)發(fā)揮骨保護(hù)作用。

 骨是一個(gè)持續(xù)處于動(dòng)態(tài)變化的器官，骨代謝的平衡有賴于骨形成與骨吸收的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，這一過(guò)程不僅需要細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的交聯(lián)，更需要細(xì)胞間的信息交流。IGF-1和TGFβ是公認(rèn)的協(xié)調(diào)骨吸收與骨形成的信號(hào)分子，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，骨形成過(guò)程中破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分泌PDGF-BB可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，促進(jìn)血管形成和骨發(fā)生。免疫系統(tǒng)在骨代謝中的作用也越來(lái)越被重視，B細(xì)胞和T細(xì)胞合成的IL17、IL1、IL6、TNFα可以上調(diào)RANK的表達(dá)，而Th17細(xì)胞可直接參與破骨細(xì)胞分化。信號(hào)素家族的分泌型蛋白在骨代謝中發(fā)揮多重作用，sema4d與CD14+的單核細(xì)胞表面受體CD72結(jié)合可促進(jìn)IL1等炎性因子的分泌，而sema3a一方面可以強(qiáng)化成骨細(xì)胞Wnt經(jīng)典通路，另一方面可與Neuropilin1結(jié)合，破壞plexin2與髓細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-2(TREM)和DNAX激活蛋白12(DAP12)的聚集，抑制免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)的磷酸化，從而抑制ITAM信號(hào)通路介導(dǎo)的破骨分化。此外，骨髓中的脂肪細(xì)胞也參與構(gòu)成骨代謝微環(huán)境。脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞均由間充質(zhì)干細(xì)胞分化產(chǎn)生，生理?xiàng)l件下處于此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡，PPARs參與調(diào)控體內(nèi)脂質(zhì)和能量代謝，并且不同的亞型具有不同的生理效應(yīng)，研究證實(shí)PPARγ可以抑制Wnt經(jīng)典途徑，促進(jìn)成脂分化，PPARβ/δ可以強(qiáng)化Wnt通路，調(diào)整RANKL/OPG比，恢復(fù)骨轉(zhuǎn)化平衡。衰老、氧化應(yīng)激、雌激素缺乏、服用糖皮質(zhì)激素等可以激活Wnt-FOXO-PPARγ通路，使成骨分化向成脂分化轉(zhuǎn)變，使骨組織中脂肪增加而骨形成減弱。同時(shí)脂肪細(xì)胞合成的瘦素可以抑制骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

長(zhǎng)久以來(lái)，骨質(zhì)疏松癥由于其較高的發(fā)病率和死亡率已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在50歲以上的人群中，有1/3的女性和1/5的男性存在骨質(zhì)疏松，而其中有20%左右的老年患者會(huì)因股骨頸骨折死亡。自1995年阿倫唑奈投入使用，數(shù)十年來(lái)已有多種不同藥理機(jī)制的藥物應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療。隨著骨代謝相關(guān)通路研究的深入，抗骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)也越來(lái)越具有針對(duì)性，從最初阿倫唑奈及特立帕肽的經(jīng)驗(yàn)性用藥到2010年第一次針對(duì)RANKL通路研發(fā)狄諾塞麥，對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的研究為治療提供了潛在的藥物作用靶點(diǎn)，為治療骨質(zhì)疏松以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、促進(jìn)骨折愈合提供新的可能。

 （來(lái)源：中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，龐新崗）