類風濕關節(jié)炎(RA)是以滑膜炎癥、軟骨和骨的破壞為特征的全身性自身免疫性疾病。RA患病率為1%，女性的發(fā)病率是男性的3倍。雖然其確切的病因仍然是全球研究的一個活躍領域，但普遍認為RA是遺傳學和環(huán)境因素都具有重要作用的多因素疾病。影響T細胞活化的遺傳傾向［這些多態(tài)性的基因編碼主要組織相容性復合體、DRβ1(HLA-DRB1)、蛋白酪氨酸磷酸酶、非受體22型(PTPN22)、細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4(CTLA4)和信號轉導和轉錄激活因子4 (STAT4)以及自身抗體如類風濕因子(RF)和漿細胞產(chǎn)生的抗膽堿酯化蛋白質抗體(ACPA)］的存在，表明了除天生的免疫系統(tǒng)以外，適應性免疫細胞(如T和B淋巴細胞)也會導致疾病的發(fā)生。

RA的當前治療策略包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、皮質類固醇、改善疾病的抗風濕藥( DMARDs) 和生物反應修飾劑(生物制劑)。以前，風濕病學家通常開始用NSAID治療新診斷的RA患者，以減輕其疼痛和關節(jié)腫脹。目前，這些患者得到了更積極的治療，使用DMARD［如甲氨蝶呤( MTX)、羥氯喹、來氟米特或柳氮磺胺吡啶］來預防關節(jié)損傷，并且根據(jù)疾病的癥狀和階段，可以使用幾種DMARD或DMARD加生物治療，這已被證明有利于疾病的改善。有35% 的RA患者表示，以美國風濕病學院(ACR) 治療反應標準來看，至少有50%的改善，甚至有15%的患者達到ACR70 反應(指示改善≥70%) 。

生物制劑也稱為生物疾病緩解性抗風濕藥( bDMARDs)，是一類相對較新的藥物，已經(jīng)使用和研究了近20年。生物制劑是一種基因工程藥物，其復制由自身免疫系統(tǒng)天然產(chǎn)生的物質的作用。第一種也是最常用的生物制劑是腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑:英夫利昔單抗是第一種TNF抑制劑，一種中和TNF的嵌合單克隆抗體;其次是依那西普的引入，一種與抗體區(qū)融合的可溶性TNF受體;以及后來的阿達木單抗，一種靶向TNF的完全人單克隆抗體。

與TNF阻滯關節(jié)炎的成功相比，IL-1抑制劑(IL-1受體拮抗劑阿那嗪和抗IL-1單克隆抗體卡納單抗)在抑制TNF受體阻滯劑中被認為不如TNF抑制劑對RA患者關節(jié)炎的抑制作用，即使現(xiàn)在這些IL-1阻斷劑有效地用于臨床治療自身炎癥綜合征以及痛風患者。在過去10年中，RA的生物藥物譜系隨著靶向疾病的其他途徑的新抑制劑(包括塔西單抗、阿巴西普和利妥昔單抗等)迅速擴大。塔西單抗是第一種用于通過結合IL-6受體靶向IL-6途徑的生物制劑，從而防止細胞被IL-6激活。阿巴西普阻止抗原呈遞細胞(APC)和T細胞在共刺激信號傳導水平的相互作用。該CTLA4免疫球蛋白(Ig)分子與CD80和APC上的CD86受體結合，選擇性阻斷結合CD28的T淋巴細胞，并阻止免疫反應。這個生物制劑的隨機試驗在RA中具有良好的臨床療效。利妥昔單抗是一種抗CD20抗體，通過補體介導的細胞毒性、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性或凋亡誘導來消耗CD20陽性B細胞。雖然TNF抑制劑是治療RA的一線生物制劑，但與TNF抑制劑相比，這些新的生物療法被認為具有相似的功效和安全性。目前，歐洲抗逆轉錄病毒聯(lián)盟(EULAR)的建議是，如果RA患者的第一次生物治療失敗，可以使用其他生物制劑。然而，盡管這些生物DMARDs的成功，高達30%的RA患者仍沒有充分響應，需要轉用其他藥物。這種差距可能存在于靶向2個有趣途徑的新途徑: JAK-STAT途徑和IL-17-Th17途徑。

1.JAK 抑制劑治療RA

風濕病學專家最近提出的建議是托法替尼作為靶向合成的DMARD(tsDMARD)，用于至少一種生物DMARD失敗后的RA治療。托法替尼是第一種靶向腦內JAK信號通路的治療化合物。JAK是一系列細胞內酪氨酸激酶，對于通過JAK-STAT途徑轉導細胞因子介導的信號具有關鍵作用。在細胞因子與其跨膜受體結合后，JAK家族的2個成員相互磷酸化并隨后激活STAT，STAT二聚化并易位于細胞核，在這里它們可以調節(jié)介導細胞增殖和分化的靶基因的表達。

JAK家族包括JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2(Tyk2)，其各自與多個細胞因子受體基因相關。JAK1與Ⅰ型干擾素( IFN)-α/β、Ⅱ型IFN-γ、IL-2 和IL-6 受體相關，而JAK2與單鏈數(shù)量、IL-3 和IFN-γ受體家族相關。白細胞特異性JAK3與IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21的受體結合，而Tyk2與IFN-1，IL-6，IL-10和IL-12/23細胞因子家族受體的反應有關。鑒于JAK在許多調節(jié)和免疫過程中具有多效性，非選擇性抑制增加了毒性和不良反應，如高膽固醇血癥和感染發(fā)生率增加的風險。

1.1 托法替尼

托法替尼是一種新型口服JAK抑制劑，是美國FDA第1個批準的RA小分子。它是優(yōu)先抑制JAK3和JAK1的JAK抑制劑。最近的臨床試驗表明，托法替尼在使用MTX的RA患者中顯示出與TNF抑制劑相當?shù)闹委熜Ч?。而且，對于?span lang="EN-US">TNF抑制劑無反應性的患者，托法替尼+MTX的這種組合也是有效的替代治療方法。托法替尼甚至被提議作為一種新的一線單藥治療，在治療RA方面具有優(yōu)于MTX的療效。在托法替尼治療的患者中，可以觀察到滑膜STAT1 和STAT3磷酸化明顯減少。然而，由于其整體安全性，托法替尼在2013年未獲得歐洲監(jiān)管機構的認可。托法替尼的使用與嚴重感染、惡性腫瘤和淋巴瘤的風險增加有關。托法替尼治療也經(jīng)常與低密度和高密度脂蛋白膽固醇水平以及中性粒細胞計數(shù)減少有關。然而，嚴重感染和惡性腫瘤并不是JAK抑制作用和生物療法的風險的獨特之處。新的安全數(shù)據(jù)表明，用托法替尼治療的RA患者的感染和死亡率的總體風險與用生物制劑治療的RA患者相似。

1.2 JAK抑制劑

魯索替尼和巴瑞克替尼是另外2種主要靶向JAK1和JAK2的JAK抑制劑，已在進行其治療RA的Ⅱb期臨床試驗。魯索替尼是一種有效的、選擇性JAK抑制劑，其在臨床劑量下只對JAK1和JAK2有抑制作用，而對JAK3沒有抑制作用。臨床試驗證實，魯索替尼在RA患者中有良好的耐受性，服藥1周內即可見臨床療效，持續(xù)給藥偶見腹痛、嘔吐等輕微不良反應，無需治療即可自愈?？诜斔魈婺嶂委?span lang="EN-US">RA有可能比目前可用的RA治療方法更有效。巴瑞克替尼是一種新型JAK1/JAK2口服抑制劑，適用于中度至重度RA患者。治療12周時，服用巴瑞克替尼4和8 mg聯(lián)合組達到ACR20反應的患者顯著多于安慰劑組(76% vs 41%，P＜0.001) 。在第12周，也觀察到達到ACR50，ACR70和緩解的患者與安慰劑組有顯著性差異，這種明顯改善可一直保持到24周。最常見不良反應有頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎，未發(fā)現(xiàn)機會性感染、結核感染和胃腸道穿孔。JAK途徑的更多選擇性抑制可能降低不良事件的風險，目前在臨床試驗中研究了幾種選擇性JAK抑制劑。在最近報道的12周IIa期試驗中，INCB-039110是JAK1的選擇性抑制劑，與JAK2和JAK3相比，分別具有大于20和大于200倍的選擇性。在不影響網(wǎng)織紅細胞的EPO誘導刺激的暴露下，INCB-039110在大鼠佐劑誘導的關節(jié)炎模型中是有效的。使用INCB-039110治療在ACR20，ACR50，ACR70，DAS28以及12周治療中的生活質量評估的結果顯示，其在試驗劑量200～600 mg中均有證據(jù)表明其療效確切，治療1周即可見效，試驗最高劑量600 mg似乎是最有效劑INCB-039110治療有良好的耐受性，不良反應為偶見輕中度嘔吐、腹瀉、鼻咽炎、上呼吸道感染和尿道感染，未見嚴重感染。Decernotinib是一種新型口服選擇性JAK3抑制劑，與使用JAK-1，JAK-2或Tyk-2的基于細胞的測定相比，decernotinib顯示對JAK-3約有25～120倍的選擇性。臨床試驗結果顯示，盡管感染、肝臟酶和膽固醇水平的增加被報告為潛在的安全問題，但治療活動性RA患者在第12周可使RA的臨床體征和癥狀改善。越來越多的制藥公司正在探索這個有趣的細胞內靶向治療領域，每個都有自己的特定JAK抑制劑。因此，改善RA的臨床療效與使用新的激酶抑制劑的嚴重不良事件的風險之間的平衡可能還需要時間，但目前對不良反應的密切監(jiān)測至關重要。

2.靶向Th17 通路治療RARA

領域的另一個熱門話題是IL-17/Th17途徑。IL-17是主要由Th17細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子。Th17細胞被發(fā)現(xiàn)以后。過去10年的研究集中在細胞的分化過程和效應細胞因子2 個方面。Th17與天然CD4 + T細胞的分化是由介質(包括IL-6) 、轉化生長因子(TGF) -β和IL-23的組合介導的，其特征是轉錄因子RORγT。更準確地說，IL-17或IL-17A是其標志性細胞因子，但Th17細胞也可產(chǎn)生其他細胞因子，如IL-17F，IL-21，IL-22和GM-CSF。IL-17 和IL-17F，作為同二聚體或異二聚體，結合其普遍表達的IL-17受體誘導促炎反應。IL-17/Th17途徑不僅促進宿主對細胞外細菌和真菌的防御，而且還與自身免疫疾病如RA和牛皮癬有關。與健康對照相比，RA患者的IL-17和CD4 + IL-17產(chǎn)生的Th17細胞增強。并且有趣的是，對TNF 抑制劑的不完全反應與IL-17和Th17 細胞水平升高的RA 患者相關。鑒于其在關節(jié)炎中的致病作用，IL-17/Th17通路已經(jīng)引起了對于免疫抑制生物學發(fā)展的廣泛興趣。

2.1 靶向IL-17 /IL-17R信號

以往的關節(jié)炎動物模型中的IL-17阻斷研究顯示出關節(jié)炎癥和破壞顯著減少，表明抗IL-17治療將是人類RA 的有效治療。RA患者的第一個生物靶向IL-17是蘇金單抗，一種針對IL-17A的單克隆抗體。對DMARDs 和/或TNF抑制劑沒有反應并每月皮下注射蘇金單抗治療的RA 患者的Ⅱ期臨床試驗，在第16周沒有達到ACR20反應的統(tǒng)計學差異，但觀察到DAS28與安慰劑組相比顯著降低，沒有意外的安全問題，沒有特定的器官相關毒性。但最近公布的療效和安全性結果在20周至1年長期治療后進一步臨床改善，在服用150 mg蘇金單抗的患者中，反應在第52周得到進一步改善(ACR50: 第16周= 45%，第52周= 55%; DAS28-CRP≤2.6: 第16周= 25%，第52周= 40%)。20～60周的不良事件(AE)發(fā)生率為64.8%，其中大部分是輕度至中度AE?？偢腥韭蕿?span lang="EN-US">31.9%，多為輕度感染。最主要的感染是鼻咽炎，與劑量或并發(fā)性中性粒細胞減少無關。有8.9%患者報告嚴重AE，20～60周期間無死亡。對DMARD和其他生物制劑的無效的活動性RA患者在用150 mg 的蘇金單抗長期治療后顯示出改善。AE的頻率隨時間保持穩(wěn)定，蘇金單抗在60周內具有一致的安全性。這表明作為治療RA的有效治療方法，IL-17的抑制是具有潛力的。

中和IL-17效應的第2種抗體是ixekizumab，并且這種生物制劑在Ⅱ期臨床試驗中也顯示出有希望的結果:無生物遺傳性RA的患者以及對TNF抑制劑反應不足的患者。經(jīng)過12周ixekizumab治療，疾病活動減少。在第12 周觀察到ixekizumab組中DAS28-CRP，CDAI和基線CRP水平降低(與安慰劑比P＜0.05) 。一些劑量組的反應開始迅速，d3即可觀察到的ACR20DAS28-CRP，CRP水平和CDAI均有改善( P＜0. 05) 。不良事件發(fā)生在ixekizumab組和安慰劑組中的頻率總體相似。Ixekizumab的感染比安慰劑更為頻繁。沒有報告分枝桿菌或侵襲性真菌感染。Ixekizumab 安全性與其他生物制劑相似，沒有意外的安全問題。

2.2 靶向Th17分化

靶向Th17效應的另一種治療方法是通過抑制Th17細胞與作為成熟細胞因子的IL-23分化。Yang 等的研究指出，優(yōu)特克單抗和briakinumab都是靶向IL-12和IL-23共享的IL-12p40亞基的單克隆抗體。優(yōu)特克單抗已被成功用于治療銀屑病和銀屑病關節(jié)炎。臨床研究結果顯示，優(yōu)特克單抗治療組(45 mg 組為42.4%，90 mg組為49. 5%) 較安慰劑組( 22.8%)有更多的患者在第24周達到ACR20 (2次比較均為P＜0. 000 1 ) 。在第16周時，優(yōu)特克單抗治療組( 41.8%) 和安慰劑組( 42.0%) 的不良事件患者比例相似。雖然briakinumab在牛皮癬患者中也產(chǎn)生良好的臨床反應，但該指標的進一步藥物開發(fā)已經(jīng)停止。目前，各種抗IL-23p19抗體正在開發(fā)中。

另外在細胞內水平，有一些抑制Th17分化的可能性的選擇。各種小分子如地高辛和SR1001，已被證明能夠通過靶向Th17特異性轉錄因子RORγT在體外抑制Th17分化，甚至抑制小鼠自身免疫性疾病的發(fā)病和嚴重程度。Fujia-Sato等的研究發(fā)現(xiàn)地高辛能夠抑制IL-17的產(chǎn)生。進一步的研究表明，地高辛與RORγT的配體結合域結合，抑制Th17分化而不影響Th1分化。功能研究表明，地高辛抑制RORt活性并降低IL-17的產(chǎn)生，而不是ROR的活動。研究數(shù)據(jù)表明，RORγT是Th17衍生的自身免疫疾病的有希望的治療靶點。進一步了解這些抑制劑的確切作用模式可能會為RA開辟新的治療領域。

2.3 靶向其他Th17細胞因子

Th17細胞以其標志性細胞因子IL-17的產(chǎn)生命名，但其他Th17 衍生的細胞因子如IL-21，IL-22和GM-CSF也在RA治療中具有促炎癥和破壞性作用。除刺激B和NK細胞外，IL-21在T細胞上具有有趣的自分泌功能。IL-6 +TGFβ是最常見誘導Th17分化的細胞因子組合，但IL-21與TGFβ(在不存在IL-6的情況下)也能夠誘導Th17分化。在缺乏IL-21信號的小鼠中，實驗性關節(jié)炎被明顯抑制，這種保護與Th17和Th1水平降低相關。由于其對許多免疫細胞的刺激作用，IL-21可能是RA的有意義的治療候選物，靶向該細胞因子的新藥物正在開發(fā)中。

IL-22 是另一種Th17細胞因子，其在RA中明顯升高，并且與增強的骨侵蝕和對破骨細胞的直接作用有關。臨床前研究表明，阻斷IL-22減少了鼠實驗性腦脊液中的關節(jié)炎和骨破壞。Fezakinumab 是靶向IL-22的單克隆抗體。這種新的生物制劑設計用于治療牛皮癬和類風濕關節(jié)炎。Fezakinumab與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風濕關節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)完成，但數(shù)據(jù)尚未發(fā)布。IL-22還具有天然抑制劑IL-22結合蛋白( IL-22BP)，其也可用于治療。

GM-CSF是一種相對較老的細胞因子，由于其巨噬細胞和粒細胞的廣泛功能已有很好的描述。有趣的是，最近的文獻表明，主要由Th17細胞產(chǎn)生的GM-CSF在介導自身免疫中是致病性的，將GM-CSF置于新的Th17視角。Mavrilimumab是靶向GM-CSF的α亞基的人單核細胞抗體，在最近的使用MTX +RA的患者的Ⅱ期試驗中顯示出有希望的結果，在治療的第12 周，55.7% 的mavrilimumab治療的受試者達到治療的主要目標，而安慰劑組則為34.7%( P = 0.003) ，在10，30，50 和100 mg組，反應分別為41.0% ( P = 0.543) ，61.0% ( P = 0.011) ，53.8%( P = 0．071) 和66.7% ( P = 0.001) 。在第2周即可觀察到安慰劑的反應差異，并且在整個治療期間增加。100 mg 劑量組與安慰劑組相比有顯著的療效: DAS28-CRP＜2.6 ( 23.1% vs 6.7%，P =0.016 ) 、ACR20 (69.2% vs 40.0%，P = 0.005 ) 、ACR50(30.8% vs 12.0%，P =0.021) 、ACR70(17.9%vs 4.0%，P = 0.030) 和健康評估問卷殘疾指數(shù)(-0.48 vs-0.25，P = 0.005) 。一項基于生物標記的疾病活動評分在第12周顯示了劑量依賴性下降，這表明了與疾病相關的生物途徑的抑制。AE一般情況輕微或中等程度。沒有觀察到顯著的超敏反應、嚴重或機會性感染或肺參數(shù)的變化。Mavrilimumab在RA受試者中引起了快速的臨床反應，這表明抑制單核吞噬細胞的途徑可能會為RA提供一種新的治療方法。因此，GM-CSF是值得進一步探索的候選對象。

3.結語

RA是非常異質性的疾病，在正確的時間用正確的藥物治療RA患者是最主要的困難。使用JAK和Th17抑制劑，風濕病學家有一些有趣的新手段來治療對已存在的生物制劑無效的RA患者。這些新手段在許多方面可能看起來是不同的(例如口服，每日一次靶向細胞內途徑的合成DMARD，而生物DMARDs通過靶向細胞外途徑的注射而不太頻繁)，但它們都具有一個主要的共同點，就是減少炎癥。因此，使用這些藥物進行新的嘗試，可以使患有活動性RA的患者癥狀緩解。

所有新療法的主要缺點是，為正確的患者選擇正確的藥物將是一個更大的挑戰(zhàn)。為了鑒定可能受益于某些生物治療的患者亞組，需要對患者的臨床和分子特性進行良好表征。需要個性化藥物來改善RA的臨床反應性，并且使用血清中的生物標志物或滑膜組織的分析來篩選患者，來確定快速有效的治療方案。事實上，風濕病學家和研究人員應該變得更加雄心勃勃，不僅為當前有需求的患者找到新的治療方案，還需要以使用仔細計劃量身定制的聯(lián)合治療來實現(xiàn)大多數(shù)RA患者的ACR50和ACR70反應為目標。

目前，JAK抑制劑和靶向Th17的新藥研發(fā)前景很好，是國際各大醫(yī)藥公司關注的熱點。由于JAK/STAT信號轉導通路介導多種生理過程，對免疫過程有多向調控作用，JAK激酶抑制在治療疾病的同時也會產(chǎn)生一些由于廣泛抑制所帶來的不良反應。所以，單一JAK靶點抑制劑更為被關注，目前的研究主要集中于靶點JAK1，JAK2和JAK3的選擇性抑制劑的研發(fā)。開發(fā)JAK抑制劑阻斷JAK/STAT信號轉導通路是一個切實有效的RA治療途徑，可以有效緩解RA癥狀，有助于深入了解RA的發(fā)病機制，為RA治療藥物的發(fā)展提供新的思路。JAK抑制劑的藥理學、毒理學以及安全性等方面還需開展全面、細致的研究。JAK抑制劑或可成為RA的主要治療藥物，為RA 患者的治愈提供新的希望。以Th17為靶點研究RA也越來越受到人們的關注，但大多數(shù)研究者對藥物的作用機制只是作出了可能的推斷，因參與Th17分化的因子眾多，這些細胞因子同時也參與了其他T細胞的分化，因此并不能明確藥物的作用是直接靶向Th17，而且從動物試驗到臨床應用還需要一個漫長的過程。針對Th17細胞的分化和活化過程，可以發(fā)現(xiàn)很多靶點，比如IL-6，IL-23等，但是這些細胞因子可能本身與RA發(fā)生有一定關系，以它們?yōu)榘悬c可能并不是通過Th17細胞來發(fā)揮作用。所以，把各種細胞因子在RA中的作用研究清楚是非常必要的，只有這樣才能找到治療RA的最合適的靶點，從而找到治療RA最合理的途徑。

（來源：中國新藥雜志，蘇有瑞）