骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最流行的關(guān)節(jié)疾病和致殘的主因,它是一種慢性進行性關(guān)節(jié)疾病,基本病理改變以軟骨變性和丟失以及關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)再生為特征,多發(fā)于膝關(guān)節(jié)。OA影響了美國65歲以上人群中大約34%。隨著我國社會的發(fā)展進步,國民生活水平的提高,預(yù)期壽命的延長,OA的發(fā)病率逐年增高,患者以間斷性的慢性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫大伴有關(guān)節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn),嚴重者關(guān)節(jié)畸形甚至癱瘓,患者的生活質(zhì)量大幅度下降,特別對于老年患者甚至生活無法自理,成為社會和家庭的負擔(dān)。目前臨床缺乏有效的治療手段,因為該病的病因病機尚未明確。現(xiàn)回顧近年大量文獻，從水通道蛋白、細胞因子學(xué)說、細胞凋亡、基質(zhì)金屬蛋白酶降解學(xué)說、骨內(nèi)壓增高學(xué)說等方面,以它們與OA發(fā)生、發(fā)展變化過程的相關(guān)性為視角,將OA的發(fā)病機制綜述如下：
一、水通道蛋白與OA
1.水通道蛋白的一般生物學(xué)特性
水通道蛋白( aquaporins，AQPs) 為存在于動物、植物和微生物的一組小分子疏水性跨膜蛋白，主要介導(dǎo)自由水被動跨膜轉(zhuǎn)運，維持細胞內(nèi)外環(huán)境的平衡，使機體處于正常運轉(zhuǎn)的健康狀態(tài)。細胞質(zhì)膜通過AQPs滲透水的能力為脂質(zhì)雙層對水滲透能力的5～50 倍。各種AQPs廣泛分布于機體內(nèi),多數(shù)選擇性地分布于與體液吸收或分泌有關(guān)的上皮細胞以及可能協(xié)同跨細胞轉(zhuǎn)運的內(nèi)皮細胞中，同一臟器可同時存在多種AQPs , 同一種AQP也可分布于多種組織細胞中,以滿足不同組織和細胞的代謝需要。
2.水通道蛋白對關(guān)節(jié)軟骨的作用
關(guān)節(jié)軟骨沒有內(nèi)在的血管系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)支持，因此它依賴鄰近組織(軟骨下骨和滑膜)來提供營養(yǎng),這些營養(yǎng)為維持軟骨細胞和關(guān)節(jié)軟骨的健康是必不可少的。軟骨細胞存在于細胞外基質(zhì)中，其大部分是水，水占了軟骨容量的65%~80%。關(guān)節(jié)軟骨水分的1∕3在細胞內(nèi)，其余的水分與細胞外基質(zhì)結(jié)合。細胞外基質(zhì)是一種高度可變的離子和滲透壓環(huán)境。對關(guān)節(jié)軟骨的離子和滲透環(huán)境的改變可以影響到細胞的體積和離子濃度，同時也可調(diào)整細胞外基質(zhì)的合成和降解速度。關(guān)節(jié)軟骨細胞對環(huán)境中的離子及滲透壓非常敏感，當(dāng)離子和滲透壓改變時，軟骨細胞會通過體積的調(diào)節(jié)，來應(yīng)答這種改變。在細胞體積調(diào)節(jié)的過程中，水是重要的因素之一。A.Mobasheri和D.Marples利用半定量分析的方法測試人的關(guān)節(jié)軟骨細胞及滑膜細胞的AQP1的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細胞有AQP1的表達；TrujilloE,Gonzalez T等的研究結(jié)果顯示AQP1也存在于人的關(guān)節(jié)軟骨中，尤其是深層的軟骨細胞和滑膜細胞。
3.水通道蛋白與OA的關(guān)系
關(guān)節(jié)軟骨是由細胞外基質(zhì)和軟骨細胞組成。細胞外基質(zhì)主要是由膠原和蛋白聚糖構(gòu)成，使關(guān)節(jié)面具有剛性和抗變形能力,軟骨細胞負責(zé)合成細胞外基質(zhì)并維持其含量。關(guān)節(jié)軟骨上的水通道蛋白分布異常，軟骨細胞生存的內(nèi)環(huán)境被打亂，引起軟骨細胞功能紊亂,軟骨膠原和蛋白聚糖合成減少,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變，進而誘發(fā)OA。研究顯示，水的異常轉(zhuǎn)運會導(dǎo)致蛋白多糖的腫脹，從而增加了膠原蛋白網(wǎng)羅自身的張力，同時降低了細胞外基質(zhì)抵抗張力和剪切力的能力。目前發(fā)現(xiàn)表達于軟骨細胞的AQPs 亞型為AQP1和AQP3，這兩種亞型在OA的發(fā)病機制中起著重要作用，尤其AQP3與關(guān)節(jié)軟骨退變密切相關(guān)。秦彥國等的研究結(jié)果表明AQP3在正常關(guān)節(jié)軟骨與退變關(guān)節(jié)軟骨中均有表達，且隨著退變程度的增加，其表達量逐漸增加。高航飛等動物實驗證明AQP-1 的表達上調(diào)可能與軟骨細胞凋亡相關(guān),在OA的發(fā)病過程中AQP-1 表達的變化可能參與了OA的發(fā)生、發(fā)展。
盡管AQPs在軟骨的分布與生物學(xué)功能的研究在近幾年取得了一些進展,但認識還只是基本的和推測性的。對于AQPs在軟骨內(nèi)分布、調(diào)節(jié)、生理和病理狀態(tài)下的作用都還有待進一步研究,水通道快速轉(zhuǎn)運水的功能亦為臨床治療OA提供了一條思路,是否可通過改變水通道以預(yù)防OA的發(fā)生或減輕患者癥狀,都有待深入研究。
二、細胞因子(CK)學(xué)說
CK是由多種細胞產(chǎn)生的，通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細胞生長、分化和調(diào)控免疫應(yīng)答，具有廣泛調(diào)節(jié)細胞功能作用的多肽分子。研究認為：CK是OA發(fā)生的重要致病因子，目前已知的相關(guān)CK種類繁多,下面重點就IL-1,和IGF這兩個方面分別做一總述。
1.白細胞介素1(IL-1β)與OA
自從將IL-1的識別作為一種滑膜因子在體外誘導(dǎo)軟骨破壞以來,關(guān)于它在驅(qū)使軟骨分解反應(yīng)方面已經(jīng)取得很大的進展。IL-1是由巨噬細胞、軟骨細胞、滑膜細胞等多種細胞產(chǎn)生，有IL-1α和IL-1β兩種亞型。早在70年代就有研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)巨噬細胞時其上清液能促進軟骨的降解，并促進軟骨細胞分泌金屬蛋白酶。而其上清液IL-1主要以IL-1β為主，它能抑制軟骨中的聚糖蛋白和膠原合成,也能上調(diào)蛋白水解酶ADAMTS-4和基質(zhì)金屬蛋白酶-13 (MMP-13) ,而MMP-13在OA軟骨破壞過程中的作用尤為重要,因為軟骨細胞外基質(zhì)中90%~95%的成分是∏型膠原,MMPS中MMP-13對裂解型膠原活性最強；IL-1β可促進滑膜細胞的軟骨合成并釋放前列腺素E2(PGE2)和促進膠原酶產(chǎn)生強大的促炎癥作用，引起滑膜炎癥和骨的吸收，而形成的PGE2反過來又進一步加強IL-1對軟骨的分解作用。因此證實IL-1在OA的發(fā)生中起重要作用。
2.胰島素樣生長因子(IGF)與OA
胰島素生長因子是調(diào)節(jié)軟骨蛋白聚糖合成最重要的因子之一,它能與軟骨細胞膜上的IGF-1受體結(jié)合,以旁分泌和自分泌的方式起作用,增加軟骨蛋白多糖的合成,促進軟骨細胞增殖及軟骨基質(zhì)合成代謝,抑制軟骨基質(zhì)降解,維持軟骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。在此之前,藍旭等通過實驗便證明IGF-Ⅰ的代謝可能與原發(fā)性OA的發(fā)病機制有關(guān)。IGF-Ⅰ促進軟骨增殖分化，刺激軟骨基質(zhì)合成，抑制軟骨細胞介導(dǎo)的基質(zhì)分解。IGF、IGFBP(IGF結(jié)合蛋白)、IGF受體及相關(guān)蛋白酶在功能上有協(xié)同性，因此可以把它們稱為IGF系統(tǒng)。OA發(fā)生的基本原因之一可認為是與IGF-Ⅰ水平的升高及IGF系統(tǒng)的紊亂有關(guān)。
筆者認為,在OA的發(fā)生發(fā)展演變的過程中,人體免疫系統(tǒng)中的各種細胞因子是相互作用,相互調(diào)節(jié)的,CK對OA的作用是一個不斷變化的復(fù)雜的過程,找出啟動因子和主要致病因子還需要進一步研究。
三、細胞凋亡學(xué)說
細胞凋亡是一定生理和病理情況下，機體通過基因調(diào)控使細胞自動消亡的過程，是細胞死亡的重要形式之一。關(guān)節(jié)軟骨細胞增殖和凋亡正常情況下處于動態(tài)平衡,使關(guān)節(jié)軟骨在總體上保障其細胞數(shù)量及形態(tài)和功能的穩(wěn)定。研究表明多種因素可引起關(guān)節(jié)軟骨細胞的凋亡，關(guān)節(jié)軟骨細胞的異常凋亡可引起關(guān)節(jié)軟骨破壞導(dǎo)致OA等關(guān)節(jié)軟骨疾病。最新的一項研究發(fā)現(xiàn)，在OA 不同發(fā)病階段和不同軟骨退化區(qū)域，軟骨細胞死亡可能同時包含細胞凋亡和自噬的破壞機制，自噬不同于凋亡和壞死，自噬早期，軟骨細胞中可見染色質(zhì)雜亂無序地凝結(jié)，細胞質(zhì)中高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，晚期可見自體吞噬泡和細胞外基質(zhì)囊泡集聚。筆者以為,隨著OA的病理變化,我們需要進一步弄清細胞凋亡與自噬這兩種機制在軟骨細胞死亡中的作用與聯(lián)系,即何者是主導(dǎo)。
四、金屬蛋白酶(MMPs)學(xué)說
金屬蛋白酶是軟骨基質(zhì)降解最重要的酶。它是一組由細胞分泌的含有鋅金屬離子催化中心的肽鏈內(nèi)切酶,近年的一些研究表明其幾乎能降解除多糖以外的所有ECM（extracelluar matrix），在正常情況下，其與金屬蛋白酶組織抑制因子(tissueinhibitor of metall-oproteinas，TIMPs) 以1：1 不可逆結(jié)合，使ECM 始終處于降解速度不快于更新速度的平衡過程。金屬蛋白酶主要有三類：膠原酶(Collagenase)、間質(zhì)溶素(Stromelysin)和明膠酶。所有這些蛋白酶都可被TIMPs抑制, TIMPs分為TIMP-1和TIMP-2兩種形式，由軟骨細胞和其他細胞合成。TIMPs和MMPs之間的平衡作用將決定蛋白酶被激活后能否起作用。OA時，MMPs的增加大于TIMPs的增加，使軟骨降解超過合成,出現(xiàn)軟骨蛋白分解,導(dǎo)致軟骨層改變,進而引發(fā)OA。但是MMPs 作為一種在人體內(nèi)廣泛發(fā)揮作用的炎癥介質(zhì)，在各種炎癥性病變及一些腫瘤病變中都會發(fā)生含量的異常變化,它與OA的相關(guān)性有待于進一步深入研究。
五、骨內(nèi)壓(IOP)增高學(xué)說
IOP 又稱髓內(nèi)壓、骨髓壓,是指髓腔內(nèi)動靜脈血流動力學(xué)所產(chǎn)生的壓力,是反映骨內(nèi)循環(huán)狀態(tài)的重要指標(biāo)。由于骨血液動力學(xué)的改變，在骨髓腔容積不變的前提下增加內(nèi)容物引起壓力增高，就表現(xiàn)為骨內(nèi)壓力增高。骨內(nèi)壓增高與OA疼痛密切相關(guān)，IOP 是引起膝痛的原因之一。Arnoldi等研究指出，骨內(nèi)壓在40mmHg以上者有膝關(guān)節(jié)休息痛，35mmHg以下者不出現(xiàn)休息痛，骨內(nèi)壓高于3.7kPa時有膝痛發(fā)生，若低于3.7kPa則不會發(fā)生膝痛。骨內(nèi)壓增高的主要機制與靜脈瘀滯學(xué)說有關(guān),以骨內(nèi)靜脈瘀滯為特征的骨血流動力學(xué)異常及其所致的骨內(nèi)高壓,可能是導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。骨內(nèi)壓增高并持續(xù)存在，一方面可使軟骨下骨發(fā)生壞死，壞死的骨小梁在吸收重建過程中使軟骨下骨硬化梯度增加，吸收震蕩能力下降，使軟骨受力不均，局部壓力變大，進而導(dǎo)致或加重軟骨的損傷；另一方面，許多學(xué)者認為,骨內(nèi)壓增高可影響到關(guān)節(jié)滑液，使滑液的pH值下降、成分改變，干擾并破壞軟骨細胞的正常代謝，導(dǎo)致細胞變性壞死、膠原纖維解聚、蛋白多糖分解、軟骨下骨斷裂破壞和增生修復(fù)，最終產(chǎn)生骨性關(guān)節(jié)炎。
六、其他
血管病理變化、激素水平、基因、免疫因素等對該病也有重要影響。最近有用大鼠模型研究高脂血癥對自發(fā)性OA 的影響，當(dāng)大鼠患上高脂血癥后，其免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)發(fā)生變化，認為多系統(tǒng)病變帶來的綜合效應(yīng)是導(dǎo)致發(fā)病的重要因素。Li 等研究去卵巢的Sprague Dawley雌性大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補充雌激素的大鼠，其軟骨細胞破壞程度明顯減輕。因此，認為雌激素的不足也可能是OA 的發(fā)病機制之一。Amiable 等在切除部分半月板的小鼠模型上研究一種蛋白水解酶激活受體基因（PAR-2）的作用，將敲除該基因的小鼠和未敲除該基因的小鼠對照，4 周后發(fā)現(xiàn)敲除該基因的小鼠半月板軟骨的損壞面積小于對照組，而8周后，敲除該基因的小鼠半月板軟骨的表達反而有所增加，據(jù)此認為該基因的表達產(chǎn)物對關(guān)節(jié)軟骨可能有破壞作用,有助于OA的發(fā)生。Shen等研究OA 鼠類模型，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)有大量的輔助T 細胞浸潤，而這種T 細胞又激活了單核細胞炎性蛋白（MIP-1γ）的表達，該蛋白可促進破骨細胞的生長，加快了軟骨的破壞。除此以外，OA的發(fā)病機制還和年齡、性別因素、環(huán)境、肥胖、微量元素、內(nèi)分泌紊亂等因素密切相關(guān)。
七、展望
綜上所述,本文從多方面總結(jié)了OA的發(fā)病機理,尤其突出細胞因子和水通道蛋白。OA的發(fā)生是由多種因素和各類因子在關(guān)節(jié)不同部位在OA不同階段共同作用的結(jié)果。多種因子之間存在一定的交互性作用機制。某些因子可能還存在雙向調(diào)節(jié)作用,在研究OA時,要將其看作是一個即獨立又相互聯(lián)系的整體,全面把握各類誘發(fā)因素及致病因子,從復(fù)雜的相互作用中找出規(guī)律,抓住各種因子間的主要矛盾,這將可能是OA基礎(chǔ)研究的戰(zhàn)略突破口。當(dāng)今,中國是一個人口大國,現(xiàn)在正逐步進入老齡化時代,OA是對中老年人危害較大的慢性疾病,目前,對OA發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)研究進展較快,雖然其發(fā)病機制存在各種假說,但近年來對OA的研究已深入至基因和蛋白分子水平,基因治療的運用調(diào)控各類細胞因子成為可能,人為同時干預(yù)多個細胞因子是今后研究的主要突破口。大膽設(shè)想，如果我們明確OA發(fā)病的主要機制，不僅可為臨床早期預(yù)測OA 的危險性提供客觀依據(jù)和為早期診斷OA提供可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，而且可為臨床醫(yī)生指導(dǎo)OA 患者進行“個體化治療”提供理論支撐，減輕甚至徹底解除患者病痛,同時還將給其家庭和社會帶來一定的經(jīng)濟效益和社會效益。
（來源：中國骨質(zhì)疏松雜志，袁普衛(wèi)）
