風濕性疾病是一類可侵犯肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織（血管、滑膜、肌腱及筋膜等）為主的系統(tǒng)性疾病，主要為自身免疫性疾病。遺傳、免疫、炎癥等因素均不同程度地參與風濕性疾病的發(fā)生和發(fā)展。21世紀初，肥胖癥成為全球流行病。常見的并發(fā)癥包括心血管和代謝性疾病。在這種情況下，研究顯示脂肪組織也是各種炎性介質(zhì)的來源，這可以部分地解釋與肥胖相關(guān)的長期合并癥，如胰島素抵抗、骨關(guān)節(jié)炎（OA）等。脂肪細胞因子是這些炎性介質(zhì)中的一種，從脂肪組織釋放的非酯化脂肪酸（FFA）可能是另一種，肥胖個體血清FFA水平與瘦個體相比明顯增加，體內(nèi)FFA水平的長期升高已顯示會引起各種不良影響。在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）滑膜成纖維細胞中，飽和脂肪酸（SFA）棕櫚酸（C16:0）和ω-6系脂肪酸亞油酸（C18:2）劑量依賴性地增強促炎細胞因子白細胞介素（IL）-6，趨化因子IL-8和單核細胞趨化蛋白1以及基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶3的分泌。而ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）在體內(nèi)卻發(fā)揮著抗炎特性，ω-3PUFA可以改善風濕性疾?。廴?/span>RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和強直性脊柱炎（AS）］患者的關(guān)節(jié)炎及其他臨床癥狀，補充富含ω-3脂肪酸食物（如補充魚油膠囊）的營養(yǎng)治療成為治療慢性炎性風濕性疾病的有效途徑?？梢姡舅嵩陲L濕性疾病中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)就其在風濕性疾病中的作用予以綜述。

1  脂肪酸概述

1.1  脂肪酸分類　

脂肪酸是細胞能量的來源，參與組成細胞膜的磷脂和糖脂，同時也是一種信號分子，具有多種生理作用。不同脂肪酸之間存在碳原子數(shù)量和飽和度的差異。根據(jù)碳鏈長度的不同，可將脂肪酸分為短鏈（4～10個碳原子）、中鏈（12～14個碳原子）及長鏈（16～18個碳原子）脂肪酸。依據(jù)飽和度的不同，又可分為SFA、單不飽和脂肪酸（MUFA）及PUFA。根據(jù)雙鍵的位置PUFA可分為ω-3（n-3）、ω-6（n-6）和ω-9（n-9）系。ω3系包括α-亞麻酸（C18:3）、二十碳五烯酸（C20:5）、二十二碳六烯酸（C22:6）。ω-6系包括亞油酸（C18:2）、γ-亞麻酸（C18:3）、雙同型-γ-亞麻酸（C20:3）、花生四烯酸（C20:4）等。

1.2  脂肪酸受體　

G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）是細胞表面最大的受體超家族，胺類、氨基酸類、脂肪酸類、多肽、蛋白質(zhì)、類固醇等都可為其內(nèi)源性配基，其中以脂肪酸為配基的這類GPR分子稱之為脂肪酸類GPR 分子。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要作用。GPR41和GPR43是短鏈脂肪酸的受體蛋白，GPR84是中鏈脂肪酸的受體蛋白，GPR40和GPR120是中、長鏈飽和及非飽和脂肪酸的內(nèi)源性受體。FFA通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生理功能，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：調(diào)控葡萄糖穩(wěn)衡、調(diào)節(jié)脂肪代謝、影響細胞增殖、影響白細胞功能、調(diào)節(jié)免疫、介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程具有一定的共性，即被誘導(dǎo)后均能引起肌醇三磷酸水平上升，環(huán)腺苷酸含量下降，并且引發(fā)細胞分裂素原活化蛋白激酶活化及鈣離子的釋放。

2  脂肪酸的生物學(xué)功能

研究表明，與肥胖相關(guān)的慢性炎癥在代謝性疾病、癌癥和風濕性疾病的發(fā)展中起重要作用。風濕性疾病受遺傳、免疫和炎癥因素的影響。脂肪酸的免疫調(diào)節(jié)功能參與代謝和免疫之間的相關(guān)關(guān)系，但其具體調(diào)節(jié)機制尚未完全明確。脂肪酸作為一種信號分子，通過多種方式參與炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路：①在Toll樣受體（TLR）家族中，SFA 作為非微生物TLR4激動劑，觸發(fā)其炎癥反應(yīng)。SFA調(diào)節(jié)TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能的機制是SFA可以被CD₁₄-TLR4-髓樣分化蛋白2復(fù)合體識別，從而觸發(fā)炎癥通路，這與脂多糖相似；在高脂肪攝入后，SFA通過生產(chǎn)過量脂多糖引起腸道菌群的改變，增強TLR4的自然配體。這些分子可以通過髓樣分化因子88依賴性和（或）髓樣分化因子88非依賴性途徑誘導(dǎo)TLR4炎癥反應(yīng)，進而促進核因子kB的表達，促炎性轉(zhuǎn)錄因子在誘導(dǎo)炎性介質(zhì)（細胞因子、趨化因子或共刺激分子）的過程中起重要作用，這與許多慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。②當被轉(zhuǎn)運到脂肪細胞內(nèi)后，可與脂肪酸結(jié)合蛋白結(jié)合，在細胞內(nèi)發(fā)揮作用。③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路也是其發(fā)揮作用的方式，在脂肪細胞中脂肪酸也可直接誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

ω-6與ω-3 PUFA的比值被認為是炎癥最重要的膳食介質(zhì)之一。主要的ｎ-6 PUFA，花生四烯酸通過轉(zhuǎn)化為促炎性類花生酸（如前列腺素、血栓素和白三烯）來促進炎癥。相比之下n-3 PUFA，如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸抑制炎癥并加速炎癥的消除。n-3 PUFA通過多種機制發(fā)揮抗炎作用，包括抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為促炎性類花生酸，抗炎劑如保護素和溶解素的合成，以及通過n-3 PUFA受體GPR120下調(diào)促炎基因的表達。流行病學(xué)研究表明，炎性細胞因子與ω-6 PUFA和SFA的血液水平呈正相關(guān)，但與ω-3 PUFA呈負相關(guān)。一致地，臨床試驗發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA補充劑降低健康成人中細胞因子（如IL-1β、腫瘤壞死因子α和C反應(yīng)蛋白）的水平。一項研究成人紅細胞中SFA水平與系統(tǒng)性炎癥關(guān)系的研究顯示，紅細胞中較高的SFA水平與全身炎癥的增加有關(guān)，其中棕櫚酸與IL-6的增加有關(guān)，而硬脂酸與C反應(yīng)蛋白的增高有關(guān)。綜上，脂肪酸與機體免疫功能和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

3 脂肪酸在風濕性疾病中的作用

3.1 脂肪酸與RA　

RA是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。其基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。Lourdudoss等對RA患者單用甲氨蝶呤3個月，結(jié)果顯示，ω-3PUFA 攝入量與患者不能耐受的疼痛和難治性疼痛呈負相關(guān)，ω-6/ω-3 PUFA的比率與患者不能耐受的疼痛和難治性疼痛呈正相關(guān)，但與炎性疼痛、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率無相關(guān)性。ω-3 PUFA與頑固性疼痛之間的負相關(guān)性可能在RA疼痛的抑制中起作用。ω-3 PUFA對緩解RA關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、減少晨僵時間、降低疾病活動度、減少非甾體類抗炎藥的使用是有益的。Lee等研究ω-3 PUFA對RA的治療作用表明，每天攝入2.7g以上的ω-3 PUFA，持續(xù)3個月以上，可以顯著減少RA患者的非甾體藥物用量。也有研究顯示：在RA患者中MUFA的攝入量明顯低于健康對照；MUFA/SFA與紅細胞沉降率呈負相關(guān)，Logistic回歸分析篩選高MUFA攝入量作為RA緩解的獨立預(yù)測因素，飲食攝入MUFA可能會抑制RA患者的病情活動。

3.2 脂肪酸與SLE 

SLE是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。Ormseth等研究表明，在SLE中FFA是升高的，尤其是伴有代謝綜合征的患者中升高更明顯。SLE發(fā)病時免疫系統(tǒng)紊亂，部分因素可能是由不飽和脂肪酸、維生素和氨基酸代謝紊亂所引起，而不飽和脂肪酸的代謝失衡，特別是花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的代謝紊亂可能會加重SLE發(fā)病時多器官、多系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，從而促進SLE病情的發(fā)展。

Aghdassi等的研究顯示，與健康女性相比，SLE患者中紅細胞中的二十碳五烯酸和ω-3指數(shù)是降低的；而紅細胞中的炎癥代謝產(chǎn)物花生四烯酸與抗炎代謝產(chǎn)物二十碳五烯酸的比例明顯高于健康的女性對照組，但兩者之間血漿中的脂肪酸沒有顯著差異。另外，無論SLE患者有無心血管疾病史，激素的使用均可以引起紅細胞和血漿脂肪酸成分的變化，進而對炎癥有促進作用。給予SLE患者低劑量的飲食補充富含ω-3的魚油，不僅對疾病的活動狀態(tài)有治療作用，還可以改善內(nèi)皮細胞功能，降低氧化應(yīng)激，其可能對心血管有利。Pestka等使用NZBWF1 SLE小鼠模型來研究飲食中的脂肪酸對狼瘡腎炎發(fā)病和嚴重程度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在喂食ω-6 PUFA或ω-9 MUFA飲食的小鼠中，血漿自身抗體升高，蛋白尿和腎小球腎炎明顯，然而，在喂食ω-3PUFA飲食直到34周齡的小鼠中，上述所有三個終點指標都降低。有代表性的受影響基因的定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)證實，與喂食ω-6 PUFA或ω-9 MUFA飲食的小鼠相比，ω-3 PUFA的攝入與腎臟和（或）脾臟中協(xié)同激活分子CD₈₀、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4、IL-10、IL-18、CC類趨化因子5、CXC趨化因子受體3、IL-6、腫瘤壞死因子α和骨橋蛋白的mRNA表達降低相關(guān)。這些基因與炎癥反應(yīng)、抗原呈遞、T細胞活化、B細胞激活/分化和白細胞募集有關(guān)。該研究中鑒定的許多基因目前正在考慮作為SLE和其他自身免疫疾病的生物標志物和（或）生物治療靶標。

3.3 脂肪酸與OA　

OA也稱退行性關(guān)節(jié)病，是由于關(guān)節(jié)軟骨完整性破壞以及關(guān)節(jié)邊緣軟骨下骨質(zhì)過度增生，臨床出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、肥大及活動受限的常見風濕病。肥胖是OA的危險因素之一，中老年健康人群中MUFA或PUFA攝入量的增加與發(fā)生骨髓損傷、膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的可能性相關(guān)。膳食SFA可以啟動OA和肥胖之間的聯(lián)系。OA與SFA攝入量的增加可能有關(guān)，SFA攝入量增加的人群軟骨下骨結(jié)構(gòu)的改變可以支持這一觀點。此外，用棕櫚酸酯處理人軟骨細胞可誘導(dǎo)細胞凋亡并引起關(guān)節(jié)軟骨退化。Sekar等用SFA肉豆蔻酸（C14:0）、棕櫚酸（C16:0）和硬脂酸（C18:0）飼喂大鼠，這些大鼠出現(xiàn)代謝綜合征征象，并且還表現(xiàn)出類似于OA的軟骨退化和軟骨下骨變化。因此，長鏈SFA的飲食與OA和代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。有證據(jù)表明n-3 PUFA在人類和動物的OA中是有益的，體外研究也顯示出積極的結(jié)果。另一方面，也有證據(jù)表明n-3 PUFA促進骨形成并增加骨密度。而OA的特征是軟骨下骨密度增加，因此n-3 PUFA誘導(dǎo)的骨形成可能加劇OA進展。因此，n-3 PUFA對OA可能具有有利或有害的雙重影響。進一步的研究表明，補充n-3 PUFA對減少自然發(fā)生的OA疾病模型的跡象方面有明顯益處。高n-3 PUFA飲食有可能減少軟骨和軟骨下骨OA的跡象，但需要進一步研究來確定n-3對已確定的OA的影響，并確認其在人類OA中的作用。

3.4 脂肪酸與AS　

AS是一種原因不明的，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直的慢性自身炎癥性疾病。早期準確的檢測對疾病治療的有效性非常重要。Chen等運用氣相色譜-質(zhì)譜方法和多元統(tǒng)計分析AS患者血清FFA代謝和酯化脂肪酸的變化，結(jié)果顯示：在AS和健康對照組中，大多數(shù)的FFA（C12:0，C16:0，C16:1，C18:3，C20:4，C20:5，C22:5 和C22:6）與必需脂肪酸（C12:0，C16:1，C18:0，C18:1，C18:2 和C18:3，C20:4和C22:6）的水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。依據(jù)偏最小二乘判別分析得分圖，離原點最遠的脂肪酸被認為有最重要的影響，這些脂肪酸被認為是候選生物標志物的，為了細化這種分析，運用變量重要性投影（VIP）來選取這些潛在的生物標志物。VIP值超過1.5和小于平均值的標準偏差值被確定為潛在的生物標志物候選，雖然總FFA 水平臨床診斷非常重要，但總FFA 水平的VIP 值較低（VIP＜0.9），FFA C20:4、C12:0、C18:3和必需脂肪酸C22:6、C12:0被確認為是鑒別AS與健康對照者潛在的生物標志物。膳食攝入長鏈ω-3脂肪酸的量和AS患者紅細胞沉降率呈負相關(guān)。血漿磷脂中花生四烯酸的含量與Bath AS病情活動指數(shù)評分呈正相關(guān)。長鏈ω-3脂肪酸攝入與AS患者血清高密度脂蛋白呈正相關(guān)，與血清三酰甘油呈負相關(guān)。補充足夠劑量的ω-3脂肪酸可能降低AS的疾病活性。

4 小結(jié)

脂肪酸可以調(diào)節(jié)機體免疫功能和和炎癥狀態(tài)，近年來對其在疾病中的影響引起了極大關(guān)注。脂肪酸代謝紊亂引起的代謝損傷促進炎癥反應(yīng)，進而影響風濕性疾病的發(fā)生、發(fā)展。隨著對脂肪酸功能的深入研究，其在風濕性疾病中的作用研究也取得了一定進展，但還存在諸多問題。目前的研究多集中于脂肪酸在某些風濕性疾病中發(fā)生的變化，但其具體的調(diào)節(jié)機制還不十分清楚，進一步研究其發(fā)揮作用的機制，為治療風濕性疾病提供新的方法或治療靶點仍任重而道遠。

（來源：中國新藥雜志，童曉霞）